善化區在清朝時名台南府安平縣灣里街設「巡司」統轄。甲午戰爭割讓台灣後，日治時期:1895年(明治28年)改為「曾文兵站司令部」，管轄分為善化里東堡及西堡為行政管理區域。1896年(明治29年)地區劃歸於「曾文憲兵屯兵所」，同年實施民政改為「台南市灣里辦務署」。1898年(明治31年)編入大目降(新化)辦務署，改為「灣里辦務支署」。1900年(明治33年)實施街莊社制度，分善化東區及西區，設區長統轄。1902年(明治35年)實施地方制度。兩區合併為「善化莊」置莊役場。1940年(昭和15年)6月17日升格為「善化街」設街役場。 二戰後國民於1946年(民國35年)1月20日台灣省鄉鎮組織規程實施改為善化區，設善化區公所，本區劃分21里。

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